Una historia de esperanza y humanidad, de miseria y supervivencia, que explora las fuertes sensaciones emocionales y físicas de tres personajes: Paul (Sean Penn), Gato (Benicio Del Toro), y Cristina (Naomi Watts) unidos por un accidente inesperado que hace que sus vidas y destinos se crucen, en una historia que los lleva al amor y la venganza. 21 gramos hace referencia al peso que perdemos cuando morimos, el peso llevado por los que sobrevivan.
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